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    公开号:WO1991011188A1
    申请号:PCT/JP1991/000117
    申请日:1991-01-31
    公开日:1991-08-08
    发明作者:Tetsuya Ono；Akihiro Kurishita；Yoshihiro Takai；Fusao Ueda
    申请人:Nippon Shinyaku Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D251-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 香
    [0002] 放 射 線 防 護 剤 技 術 分 野
    [0003] 本発明は、 次の一般式 〔 I〕
    [0004] R
    [0005] R
    [0006] 〔 I〕
    [0007] Ν Ν Nへ N H
    [0008] (式中、 R R2は水素又はハロゲンを表す） で表される化 合物又は薬理学的に許容される酸付加塩を主成分とする放 射線防護剤に関する。
    [0009] 本発明に係る一般式 〔 I〕 で表される化合物は、 消化性 浪瘍治瘵作用を有し、 医薬品として有用な化合物であると して既に公知のものである （特公昭 59— 025765号公報他） ， 背 景 技 術
    [0010] 死亡率が髙ぃ疾病としての癌に対する放射線治療におい ては、 それが優れた延命効果を有するものの併存する副作 用によって、 問題視されている現実がある。
    [0011] 古くから知られている放射線防護剤は、 S H基を有する 化合物であり、 例えば、 システィ ン、 システア ミ ン、 グ了 ニン等である。 このものは、 S H基が酸素と遊離基を奪い あい遊雜基と結合して反応性の低い物質に変化させるため に、 放射線防護の作用を発現するものと考えられていた。 従って、'放射線照射後に投与しても間に合わない欠点があ た o
    [0012] 米国で開発された放射線防護剤としては、 アミ ホスチン
    [0013] (W R 2721) がある。 しかしこれは強い副作用が存在する からこのままでは投与することができない。 アミ ホスチン にセレン、 ビタ ミ ン E、 ビタ ミ ン A、 プ πスタグラ ンジン や各種の免疫増強剤を加えて投与する工夫が試みられて,い るが、 充分に使用しうる状態に至っていない。
    [0014] グルタチオン （G S H ) は、 抗酸化物質として放射線防 護に有効であることは容易に予想しうるが、 G S Hの効果' が組織内の酸素棲度に著しく依存していること、 G S Hそ のもの I 投与によって細胞内に入ることが少ないこと等か ら、 そのままではなく、 グルタチオン · モノ エステルとし て投与する工夫がなされている。 しかし、 効果においては このものも満足できるものではなかった。
    [0015] 発 明 の 開 示
    [0016] 放射線防護の重要性が再認識されてきた現実に鑑み、 既 存の薬剤にはない新しい発想に基づく放射線肪讃剤の創成 を企図して、 本発明者らは研究を重ねた。
    [0017] 本発明者らは上記目的のために、 一般式 〔 I〕 で表され る化合物がよいことをつきどめ、 本発明の課題の解決手段 に到達することができた。
    [0018] 本発明の要旨は、 一般式 〔 I〕 で表される化合物を放射 線防護剤として適用することにある。 —般式 〔 I〕 において、 81、 Raで表されるハロゲンとし ては、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素等を挙げることができ る o
    [0019] 本発明化合物として表わされる一般式 〔 I〕 で表される 化合物としては、 例えば、 以下のものを挙げることができ る 0
    [0020] 4'ーメチルペンゾグ了ナ ミ ン （化合物番号 151)
    [0021] 2'—クロ口ペンゾグアナミ ン （化合物番号 152)
    [0022] 4 '—ク ペンゾグアナミ ン （化合物番号 153)
    [0023] 4'ーメ トキシペンゾグ了ナミ ン （化合物番号 155)
    [0024] 3' , 4'—ジクロ口ペンゾグアナミ ン （化合物番号 156)
    [0025] 3'—ク 口べンゾグアナミ ン （化合物番号 159)
    [0026] 2' , 4' —ジク口口ペンゾグアナミ ン （化合物番号 160)
    [0027] 2' -メ トキシ- 3' , 5'—ジクロ口ペンゾグァナミ ン （化合物 番号 165)
    [0028] 3' , 5，ージク口口ペンゾグァナミ ン （化合物番号 166) 2' , 3'—ジク ペンゾグアナミ ン （化合物審号 167〉 2'， 5'—ジク α口ペンゾグアナミ ン （化合物番号 169)
    [0029] (—般名 ： ィ ルソグラジン）
    [0030] 2' , 6，ージク ロ 口ペンゾグ了ナミ ン （化合物番号 170) 3，一フルォロペンゾグアナミ ン （化合物番号 181)
    [0031] 4，一フルォロペンゾグアナミ ン （化合物番号 185)
    [0032] 2' , 5' -ジク πローペンゾグァナミ ン （化合物番号 195) 2 '一ブロモペンゾグアナミ ン （化合物番号 251)
    [0033] 2，一ョードペンゾグアナ ミ ン （化合物番号 252) 2' —メ チルペンゾグアナミ ン （化合物審号 253)
    [0034] 2' —ェチルペンゾグアナミ ン （化合物番号 254)
    [0035] 2'—メ トヰシベンゾグアナミ ン （化合物番号 255)
    [0036] 2' —エ トキシベンゾグアナミ ン （化合物番号 256)
    [0037] 2' —メ トキシー 5' —ブロモベンゾグアナミ ン （化合物番号 258)
    [0038] 3' , 4' -ジメ トキシベンゾグアナミ ン （化合物番号 259) 本発明化合物を医薬として投与する場合、 同時に投与す べき薬剤と併用するか又は混合する-ことにより適用するこ とができる。 本発明化合物はそのまま又は医薬的に許容さ れる無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば 0. 01% ~ 99. 5%、 好ましく は 0. 1%〜90%舍有する医薬組成物として、 人を 舍む勖物に投与することができる。 .
    [0039] 担体としては、 固形、 半固形、 又は液妆の希釈剤、 充填 剤、 及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医 薬組成物は、 投与単位形態で投与することが望ましい。 本 発明医薬組成物は、 経口投与、 組織内投与、 局所投与 （柽 皮投与等） 又は柽直腸的に投与することができる。 これら の投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。 例えば、 柽ロ投与及び組織内投与 （特に静脤内投与） が好 ましい。
    [0040] 放射線防護剤としての用量は、 年齢、 体重、 等の患者の 钛態、 投与経路、 病気の性質と程度等を考慮した上で調製 することが望ましいが、 通常は、 成人に対して本発明の有 効成分量として、 1 日あたり、 100 /i g 〜30ragZ日 Zヒ ト の範囲が、 好ましく は、 500 g 〜10mgZ日 ヒ トの範囲 が一般的である。 場合によってはこれ以下でも足りるし、 また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。 また 1 · 日 1〜 3回に分割して投与することが望ましい。
    [0041] 経口投与は面形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散 剤、 钿粒剤、 錠剤、 糖衣剤、 フィルム剤、 カプセル剤、 顆 粒剤、 懸濁剤、 液剤、 シ ップ剤、 ド ッブ剤、 舌下錠そ の他の剤型によって行うことができる。
    [0042] 末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造さ れる。 散剤は活性物質を適当な钿かさと成し、 ついで同様 に細かく した医薬用担体、 例えば澱粉、 マンニトールのよ うな可食性炭水化物その他と混合することにより製造され る。 必要に応じ風味剤、 保存剤、 分散剤、 着色剤、 香料そ の他のものを混じてもよい。
    [0043] カプセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となった末 剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したもの を、 例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ 充填することにより製造される。 滑沢剤や流動化剤、 例え ばコ T ィ ド状のシリカ、 タルク、 ステアリ ン酸マグネシゥ ム、 ステ了 リ ン酸カルシウム、 固形のポ リ エチレングリ コ ールのようなものを粉末状態のものに混合し、 然るのちに 充垅操作を行うこともできる。 崩壊剤や可溶化剤、 例えば 力 Jレボキシメチ Jレセ Jレロース、 カリレボキシメチリレセ Jレ σ— スカリレシゥム、 低置換度ヒ ドロキシプ ビルセル ース、 ク ロスカルメ ロースナ ト リ ウ厶、 カルポキシメチルスター チナ ト リ ウム、 炭酸力ルシゥム、 炭酸ナ ト リ ウム、 を添加 すれば、 カブセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改 善することができる。
    [0044] また、 本品の微粉末を植物油、 ポ リ エチレングリ コール、 グリ セ リ ン、 界面活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチン シー トで包んで软カプセル剤とすることができる。 錠剤は 賦形剤を加えて粉末混合物を作り、 顆粒化もしく はスラグ 化し、 ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち又は粉末混合 物を直接打錠することにより製造される。 粉末混合物は適 当に粉末化された物質を上述の希釈剤やペースと混合し、 ' 必要に応じ結合剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロース ナ ト リ ウム、 ヒ ド πキシプ σ ビルセルロース、 メチルセル ロース、 ヒ ド口キシプ α ビルメチルセルロース、 ゼラチン、 ポ リ ビエルピロ リ ドン、 ポ リ ビュルアルコールなど） 、 溶 解遅延化剤 （例えば、 パラフィ ン、 ヮックス、 硬化ヒマシ 油など） 、 再吸収剤 （例えば、 四級塩） や吸着剤 （例えば ベン トナイ ト、 カオ リ ン、 リ ン酸ジカルシウムなど〉 をも 併用してもよい。 粉末混合物は、 まず結合剤、 例えばシ π ッブ、 澱粉糊、 アラビアゴム、 セルロース溶液又は高分子 物質溶液で湿らせ、 攪拌混合し、 これを乾燥、 粉砕して顆 粒とすることができる。 このように粉末を穎粒化するかわ りに、 まず打錠機にかけたのち、 得られる不完全な形態の スラグを披砕して顆粒にすることも可能である。
    [0045] このようにして作られる顆粒は、 滑沢剤としてステア り ン酸、 ステア I) ン酸塩、 タルク、 ミネラルオイ ルその他を 添加することにより、 互いに付着することを防ぐことがで きる。 このように滑沢化された混合物をついで打錠する。
    [0046] こ 0 して製造した素錠にフ イ ルムコ ーティ ングゃ糖衣を 施すことができる。
    [0047] また薬物は、 上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を柽 ることなく、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打 錠してもよい。 シ Xラ ックの密閉被胰からなる透明又は半 透明の保護被覆、 又はその代わりに若しく はその上に、.糖 ゃ髙分子材料の被覆、 及び、 ワックスよりなる磨上被覆の 如きも用いうる。
    [0048] 他の経口投与剤型、 例えば溶液、 シ口 ッブ、 エ リヰシル などもまたその一定量が薬物の一定量を含有するように用 量単位形態にすることができる。 シ Ρ ヅブは、 化合物を適 当な甘味剤を含む水溶液に溶解して製造され、 またエ リキ シルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造 される。 懸濁剤は、 化合物を非毒性担体中に分散させるこ とにより処方される。 可溶化剤や乳化剤 （例えば、 ェ トキ シ化されたィ ソステア リ ルアルコール類、 ポ リ オキシェチ レンソルビ ト ールエステル類） 、 保存剤、 風味賦与剤 （例 えば、 ぺパミ ン ト油、 サッカ リ ン） その他もまた必要に応 じ添加することができる。
    [0049] 必要とあらば、 経口投与のための用量単位処方はマイ ク 口カプセル化してもよい。 該処方はまた被覆をしたり、 髙 分子ゃヮ ックス等中にうめこんだりすることにより作用時 間の延長や持続放出をもたらすこともできる。 組織内投与は、 皮下、 筋肉又は静脈内注射用とした液状 用量単位形態、 例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることに よって行うことができる。 これらのものは、 化合物の一定 量を、 注射の目的に適合する非毒性の液状担体、 例えば水 牲ゃ油性の媒体に懸濁し又は溶解し、 ついで該懸濁液又は 溶液を滅菌することにより製造される。 注射液を等張にす るために 毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。 直腸投与 は、 化合物を低融点の氷に可溶か又は不溶の面体に混合又 は溶解し、 坐剤の形態を用いることによって行うことがで さる 0
    [0050] [実施例]
    [0051] 以下に本発明の実施例等を掲げて、 本発明を更に詳しく 銳明する o
    [0052] 実施例 1
    [0053] マレイ ン酸ィルソグラジン （本発明化合物のうち化合物 番号 169の化合物のマレイ ン酸塩） l g を乳鉢に枰り取り、 基剤として少量のマク ゴール軟脊 （第 11改正日本薬局方） と繚り合わせた後、 残りのマクロゴールを徐々に加えて全 量を 100g とし、 充分に練り合わせ、 全質均等として調製 し、 1 %の軟脊とした。 以下、 この 1 %軟膏より 0. 1 %及 び 0. 01 %軟膏を、 同様に作成した。
    [0054] 実施例 2
    [0055] マレイ ン酸ィルソグラジン 1 g を乳鉢に抨り取り、 基剤 として少量の親永軟奢 （第 11改正日本薬局方） と據り合わ せた後、 残りの親水軟奢を徐々に加えて全量を IQOg とし、 充分に繍り合わせ、 全煑均等として調製し、 1 %の軟奢と した。 以下、 この 1 %軟膏より 0.1 %及び 0.01 %軟脊を 同様に作成した。
    [0056] 実施例 3
    [0057] マレイ ン酸ィルソグラジン 1 g を乳鉢に稃り取り、 基剤 と して少量のプラスチペース 50W (日本スクイ ブ社製） と 據り合わせた後、 残りのプラスチペースを徐々に加えて全 量を 100g とし充分に練り合わせ、 全質均等として調製し、 1 %のブラスチベースとした。 以下、 この 1 %軟脊プラス チペースより 0.1 %及び 0.01 %のものを同様に作成した。 実施例 4
    [0058] マレイ ン酸ィルソグラジンの 2 g をとり、 乳糖 70s 、 コ ーンスターチ 30g と均一に混合したのち、 これに 16%のヒ ドロキシプロ ビルセルロース溶液 25m£を加え、 攙拌造粒を 行った。 これを乾燥後整粒し、 ステアリ ン酸マグネシウム 2 g 、 タルク 2 g を加えて混合し、 ロ ータ リ 一打錠機にて 錠剤と した。
    [0059] 処方 1錠 llOrng中
    [0060] マレイ ン酸ィルソグラジン 2 mg
    [0061] 乳 糖 70mg
    [0062] コ ーンスターチ 30fflg
    [0063] ヒ ドロキシブ口 ビルセルロース 4 mg
    [0064] ステア リ ン酸マグネシウム 2 mg
    [0065] タ リレ ク 2 mg
    [0066] 実施例 5 マレイ ン酸ィルソグラ ジン 4 g に乳糖 996iiigを加えて均 一に混合し、 0. 4%マレイ ン酸ィ ルソグラジンを舍む散剤 とした。
    [0067] 実施例 6
    [0068] マレイ ン酸ィ ルソグラ ジン 100 をとり、 80 % w/v のェ タノ ールに溶解し全量を 100m£とし注射剤とした。
    [0069] 実施例 7
    [0070] マレイ ン酸ィルソグラジン 400mgをとり、 0. 5 %メチル セルロース生理食塩永に藤濁し、 全量を 100m£とし、.注射 剤とした。
    [0071] 実施例 8
    [0072] マレイ ン酸ィ ルソダラジン 200ntgを、 加温溶融した力力 ォ脂 100g に加え、 均一に分散させた後、 1俚 2 g となる ように坐剤用鎵型に注入して、 冷却、 面化させ、 坐剤とし
    [0073] / 0
    [0074] 試験例 1
    [0075] 9週令の MCH. I CR系雄性マウスを 1群 20匹として用い、 10Gyの放射線を全身に照射し、 照射 4 日後の腸死の発現に 対する本発明化合物の効果を検討した。
    [0076] 本発明化合物であるマレイ ン酸ィルソグラジンを 0. 596 メチルセルロース溶液に懸濁し、 放射線照射日にはその照 射の 1時簡前及び 2時間後の 2回、 放射線照射 1 曰後と 2 日後には、 1 日 2回、 経口投与した。 放射線照射 3 日後に は、 各群 5匹を剖検に付し、 空腸を摘出し、 耝檨標本を作 成して組織学的に粘膜津害を観察し、 以下の基準に従って 障害重篤度を 5段階評価した,
    [0077] 障害係数 所見
    [0078] 0 正常
    [0079] 1 大多数の絨毛が正常である
    [0080] 2 過半数の正常絨毛が存在する
    [0081] 3 適半数の絨毛が正常でない
    [0082] 4 正常絨毛が存在しない
    [0083] 有意差検定は死亡率については X 2 検定、 空腸粘膜障害 係数については、 W i l coxonの頫位和検定で行い、 いずれも 危険率 5 %以下を有意と判定した。
    [0084] 腸死抑制作用の実験成糠を i¾下に示す。 本発明化合物は、 腸死の発現を有意に抑制することが明らかである。
    [0085] 表 1 薬物 用量 腸死動物数 X 2 検定
    [0086] mg/kgx 2 /day Z使用動物数 コ ン ト ロ ー jレ 6 ！ 15 本発明化合物 10 1 / 15 Pく 0.05 本発明化合物 30 1 I 15 Pく 0.05 空腸粘胰組織障害抑制作用の実験成練を以下に示す。 本 発明化合物が放射線照射による空腸粘膜障害を有意に抑制 することが明らかである。
    [0087] 表 2 薬物 用量 各空腸粘膜障害係 Wilcoxon mg/kg X 2 数を示す動物数 順位和検定
    [0088] /day 0 1 2 3 4 コ ン ト ー jレ 0 0 0 1 4 —— 本発明化合物 10 0 0 3 1 1 Pく 0.05 本発明化合物 30 0 2 1 1 1 Pく 0.05
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 囲
    ( 1 ) 次の一般式 〔 I〕
    〔 I〕
    (式中、 R R2は水素又はハ πゲンを表す） で表される化 合物又は薬理学的に許容される酸付加塩を主成分とする放 射線防護剤。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    EP1509207B1|2009-04-29|Pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend oxcarbazepin mit kontrollierter wirkstofffreisetzung
    US4316884A|1982-02-23|Sustained release pharmaceutical formulation
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-08-08| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU BR CA FI HU JP KR NO SU US |
    1991-08-08| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
    1993-10-02| NENP| Non-entry into the national phase in:|Ref country code: CA |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP2489090||1990-02-02||
    JP2/24890||1990-02-02||AU71865/91A| AU7186591A|1990-02-02|1991-01-31|Radiation protective|
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